Las células inmunes, una nueva vía para tratar la enfermedad de Alzheimer

«En este momento, muchas personas están tratando de desarrollar nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer, porque las que tenemos simplemente no son efectivas -admite el autor principal David Holtzman-. Si pudiéramos encontrar un medicamento que desactive específicamente la microglia justo al comienzo de la fase de neurodegeneración de la enfermedad, valdría la pena evaluarlo en las personas».

En el alzhéimer, los ovillos de tau se unen justo antes de que el daño tisular se vuelva visible en los escáneres cerebrales y las personas comiencen a ser olvidadizas y estar confundidas.

En circunstancias normales, tau contribuye al funcionamiento normal y saludable de las neuronas cerebrales . Sin embargo, en algunas personas, se acumula en enredos tóxicos que son un sello distintivo de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y la encefalopatía traumática crónica, una enfermedad cerebral progresiva a menudo diagnosticada en jugadores de fútbol y boxeadores que han sufrido golpes repetidos en la cabeza.

Holtzman y sus colegas habían demostrado previamente que la microglia limita el desarrollo de una forma nociva de tau. Pero los investigadores también sospechaban que las células microgliales podrían ser un arma de doble filo. Más adelante en el curso de la enfermedad, una vez que se han formado los enredos de tau, los intentos de las células de atacar esos ovillos podrían dañar las neuronas cercanas y contribuir a la neurodegeneración.

Para comprender el papel de las células microgliales en la neurodegeneración impulsada por tau, Holtzman, el primer autor e investigador postdoctoral Yang Shi y sus colegas estudiaron ratones genéticamente modificados que llevan una forma mutante de tau humana que se agrupa fácilmente. Típicamente, estos ratones comienzan a desarrollar enredos de tau alrededor de los 6 meses de edad y exhiben signos de daño neurológico a los 9 meses.

A continuación, los investigadores centraron su atención en el gen APOE . Todos tienen alguna versión de APOE, pero las personas que tienen la variante APOE4 tienen hasta 12 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en comparación con aquellos que tienen variantes de menor riesgo.

Modificaron genéticamente a los ratones para transportar la variante APOE4 humana o ningún gen APOE. Holtzman, Shi y sus colegas habían demostrado previamente que APOE4 amplifica los efectos tóxicos de la tau en las neuronas.

Durante tres meses, comenzando cuando los ratones tenían 6 meses de edad, los investigadores alimentaron a algunos ratones con un compuesto para agotar la microglia en sus cerebros. Otros ratones recibieron un placebo para la comparación.

Los cerebros de los ratones con ovillos de tau y la variante genética de alto riesgo se redujeron severamente y se dañaron a los 9 meses y medio de edad, siempre y cuando la microglia también estuviera presente. Si el compuesto hubiera eliminado la microglia, los cerebros de los ratones se veían esencialmente normales y saludables con menos evidencia de formas dañinas de tau a pesar de la presencia de la forma riesgosa de APOE.

Además, los ratones con microglia y tau humana mutante pero sin APOE también tuvieron un daño cerebral mínimo y menos signos de enredos de tau dañinos. Experimentos adicionales mostraron que la microglia necesita APOE para activarse. La microglia que no se han activado no destruyen el tejido cerebral ni promueven el desarrollo de formas dañinas de tau, señalan los investigadores.

Los hallazgos indican que las microglias son la pieza clave del proceso neurodegenerativo, y un objetivo atractivo de los esfuerzos para prevenir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la encefalopatía traumática crónica y otras enfermedades neurodegenerativas.

El compuesto que Holtzman y Shi usaron en este estudio tiene efectos secundarios que lo convierten en una mala opción para el desarrollo de fármacos, pero podría señalar el camino a otros compuestos más estrechamente adaptados a la microglia.

«Si pudieras apuntar a la microglia de alguna manera específica y evitar que causen daño, creo que sería una forma realmente importante, estratégica y novedosa de desarrollar un tratamiento», señala Holtzman.