El Nobel de Medicina recae en los tres científicos que descubrieron cómo las células perciben y se adaptan a los niveles de oxígeno

Revelar el mecanismo de una de los procesos adaptativos más esenciales de la vida ha permitido allanar el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir enfermedades como la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

La Academia Sueca afirmó: «La importancia fundamental del oxígeno se ha entendido durante siglos, pero la forma en que las células se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno ha sido desconocida ».

Sir Peter Ratcliffe trabaja en el Instituto Francis Crick y la Universidad de Oxford (Reino Unido), William Kaelin en la Universidad de Harvard y Gregg Semenza en la Universidad Johns Hopkins (EE.UU.).

Sus descubrimientos, además, han establecido las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica.

El oxígeno constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra . Es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil.

Pero los niveles de oxígeno varían en el cuerpo, particularmente durante el ejercicio o a gran altitud, o después de un corte o herida que interrumpe el suministro de sangre. Cuando los niveles de oxígeno caen, las células se ven obligadas a adaptar rápidamente su metabolismo . La capacidad del cuerpo para detectar oxígeno puede desencadenar la producción de nuevos glóbulos rojos o la construcción de nuevos vasos sanguíneos . También tiene un papel en el sistema inmune y en las primeras etapas de nuestro desarrollo dentro del útero .

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. Además de este mecanismo de adaptación rápida a niveles bajos de oxígeno ( hipoxia ), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO ), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis).

Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia .

Por su parte, Peter Ratcliffe también analizó la regulación del gen EPO dependiente de oxígeno. Ambos grupos de investigación determinaron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos hallazgos importantes muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

Pero Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible por hipoxia (HIF). En 1995 Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

Casi al mismo tiempo que Semenza y Ratcliffe estaban explorando la regulación del gen EPO, el investigador del cáncer William Kaelin estaba investigando un síndrome hereditario , la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL). Esta enfermedad genética conduce a un riesgo dramáticamente mayor de ciertos tipos de cáncer en familias con mutaciones de VHL heredadas.

Kaelin demostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición de cáncer . Kaelin también mostró que las células cancerosas que carecen de un gen VHL funcional expresan niveles anormalmente altos de genes regulados por hipoxia; pero que cuando el gen VHL se reintrodujo en las células cancerosas, se restablecieron los niveles normales. Esta fue una pista importante que muestra que la BVS estuvo de alguna manera involucrada en el control de las respuestas a la hipoxia.

Poco a poco este rompecabezas fue desentrañándose, pero hubo que esperar al año 2001 para obtener la respuesta definitiva en dos artículos publicados simultáneamente. Los premios Nobel habían aclarado el mecanismo de detección de oxígeno y habían demostrado cómo funciona. cuando los niveles de oxígeno caen, VHL ya no puede adherirse a HIF, por lo que los niveles de HIF se acumulan y puede cambiar la forma en que funciona nuestro ADN.

Gracias a su trabajo se sabe mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno: por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso. Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos. Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también se ajustan mediante la maquinaria de detección de oxígeno.

Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de placenta.

Comprender y luego manipular las capacidades de detección de oxígeno del cuerpo está dando lugar a ideas para nuevos tratamientos. Los medicamentos que aprovechan el sistema de detección de oxígeno para aumentar los glóbulos rojos también pueden ser un tratamiento efectivo para la anemia .

En el cáncer , los tumores pueden secuestrar el proceso para crear nuevos vasos sanguíneos y facilitar el crecimiento del tumor. Por lo tanto, los medicamentos para revertir el proceso podrían ayudar a detener el crecimiento del cáncer .

Además, se está investigando el papel de la detección de oxígeno en enfermedades desde insuficiencia cardíaca hasta enfermedad pulmonar crónica.