Lo que ocurrió la tarde noche de la desaparición de Madeleine ha generado muchas especulaciones. La familia McCann llegó al Algarve el 29 de junio para pasar unos días de vacaciones con otros amigos. La pareja inglesa estaba acompañada por otros tres matrimonios, cinco niños más y la madre de una de las amigas. Los adultos solían cenar juntos dentro del complejo turístico y se turnaban para
visitar a los pequeños mientras dormían. El complejo turístico contaba con el servicio gratuito de «babysitting», pero desconoce por qué no quisieron utilizarlo.
Esa noche estaban en el restaurante Tapas, a unos 30 metros del edificio de apartamentos de los McCann. Fue Kate quien alrededor de las 22 horas fue a ver sus hijos y encontró la cama de Madeleine vacía, únicamente con el osito de peluche con el que siempre se acostaba. La ventana del cuarto estaba abierta y los gemelos dormían tranquilamente en la cama de al lado.
Desesperada, Kate fue hacia el restaurante gritando y nombrando a su hija.
Testigos citados en la prensa dicen que oyeron gritos y expresiones como «Ellos se la llevaron» o «fallamos». Tras una búsqueda desesperada por las inmediaciones del complejo turístico, la Guardia Nacional Republicana (GNR) recibió aviso de la desaparición cerca de medianoche.
El rapto o secuestro fueron las opciones más barajadas en los primeros momentos. Al no pedirse ningún tipo de rescate, la idea de un secuestro convencional perdió consistencia mientras que ganaba fuerza la idea de un secuestro relacionado con abuso de menores o de organizaciones pedófilas como las que nutren internet.