La inmunoterapia «es menos eficaz» en el cáncer de hígado no causado por hepatitis

Sin embargo, una investigación internacional, liderada por científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) -adscrito al Hospital Clínic de Barcelona- y del German Cancer Research Center de Heidelberg (Alemania), demuestra ahora, por primera vez, que este tipo de tratamiento que se ha mostrado altamente eficaz en el hepatocarcinoma de origen vírico (causado por el virus de la hepatitis B y C), «no es tan efectiva» en los pacientes que han desarrollado la enfermedad por exceso de consumo de alcohol o por hígado graso como consecuencia de diabetes u obesidad, lo que se conoce como esteatohepatitis no alcohólica. El hígado graso tiene actualmente una prevalencia poblacional del 25 por ciento en el mundo, y ya provoca cerca del 20 por ciento de los casos de hepatocarcinoma en Europa y en los Estados Unidos.

El estudio, publicado en la revista 'Nature' concluye que los pacientes con hígado graso que desarrollan hepatocarcinoma acumulan linfocitos T disfuncionales (CD8) que pierden su función original de eliminar las células tumorales y ello hace que la terapia no sea tan eficaz. La investigación, liderada por el doctor Josep Maria Llovet , coordinador del estudio y director del grupo de Investigación Translacional en Oncología Hepática del Idibaps y director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine en el Mount Sinai de Nueva York , propone en base a estos resultados individualizar el tratamiento con inmunoterapia de los pacientes con este cáncer de hígado en función de la etiología de la enfermedad. Para llevar a cabo este estudio ha contado con la colaboración de los investigadores Roser Pinyol, Carla Montironi y Florian Castet, miembros de su grupo en el Idibaps.

«Somos conscientes de que es un estudio muy provocador que puede marcar un antes y un después en el manejo de estos pacientes», subraya Llovet.

El cáncer de hígado es el sexto tumor más frecuente en el mundo y la cuarta causa más frecuente de mortalidad por cáncer . Se estima que la incidencia en 2025 superará el millón de casos nuevos en el mundo. El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer de hígado y puede tener un origen vírico (por infección con el virus de la hepatitis B o C) o no vírico (por excesivo consumo de alcohol o bien como consecuencia de un hígado graso por obesidad o diabetes, lo que se conoce como esteatohepatitis no alcohólica).

En cuanto a los tratamientos, para estadios iniciales e intermedios de la enfermedad hay tratamientos quirúrgicos (resección y trasplante hepático) o loco-regionales (radiofrecuencia y quimioembolización). Sin embargo, actualmente cerca de la mitad de los pacientes con este cáncer recibirán tratamientos farmacológicos, bien con terapias moleculares o inmunoterapia.

La inmunoterapia puede aportar beneficios clínicos en las fases avanzadas de la enfermedad , «tal y como demuestra un estudio publicado en 2020 sobre la mejora de la supervivencia en pacientes con HCC avanzado tratados con una combinación de dos anticuerpos monoclonales ( bevacizumab y atezolizumab )», explica Josep M. Llovet.

Pero la eficacia de esta terapia biológica se puede ver afectada por la causa del tumor (sea esta vírica, alcohol o hígado graso), ya que la etiología condicionará el tipo de respuesta inmune. «Necesitamos biomarcadores que se correlacionen con la respuesta al tratamiento y que nos permitan clasificar a los pacientes que se pueden beneficiar», afirma Llovet.

Ante el aumento de la incidencia de la esteatohepatitis no alcohólica entre la población, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, y el riesgo que supone de aparición del HCC, los investigadores evaluaron los efectos de la inmunoterapia en este contexto, en concreto de inhibidores de PD-1 / PD-L1 , y cómo afecta a la progresión del tumor tanto en modelos animales como en pacientes.

Lo primero que observaron los investigadores es que en modelos animales de esteatohepatitis no alcohólica hay una acumulación de un tipo especial de células T (CD8 + PD1 +) que son disfuncionales. Este tipo de células T son incapaces de eliminar las células cancerosas y tampoco activan la respuesta anti-tumoral con el tratamiento con inmunoterapia.

Así, la inmunoterapia con inhibidores PD-1 / PD-L1 dirigida a restaurar la función de estas células, en el contexto de hígado graso no provoca la regresión del tumor sino que no tiene ningún impacto y provoca la acumulación de estos linfocitos disfuncionales .

«La grasa se deposita en la célula hepática y ahí se producen unas alteraciones que hacen que los linfocitos no funcionen correctamente. Son incapaces de aniquilar las células tumorales y no se activan con la inmunoterapia. Las células principales del ejército de defensa contra el cáncer no detectan bien al enemigo y actúan cuando no deben », explica Llovet.

Tras evaluar el efecto en modelos animales, los investigadores analizaron tres ensayos clínicos de fase III con más de 1.650 pacientes en los que se había evaluado inmunoterapia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab con bevacizumab ) en cáncer de hígado avanzado y se hizo un análisis de la respuesta de acuerdo a la enfermedad hepática originaria del tumor.

Del análisis se desprende que estas inmunoterapias son eficaces en el HCC de etiología vírica (virus hepatitis B y C), pero en cambio no aumentan la supervivencia en pacientes con HCC de etiología no vírica, que agrupa fundamentalmente el estetaohepatitis no alcohólica y el alcohol.

Este hallazgo tiene implicaciones, por un lado, clínicas, en el manejo de los pacientes con carcinoma hepatocelular con estas etiologías, y también desde un punto de vista de investigación.

«A corto plazo, se deberá considerar con más precaución el uso de inmunoterapia en pacientes con hepatocarcinoma de etiologías no víricas, y considerar alternativas terapéuticas ya aprobadas (inhibidores tirosina quinasa). Asimismo, se deberá diseñar ensayos clínicos que evalúen nuevas combinaciones terapéuticas para pacientes con HCC de etiología no vírica. De hecho, el conocimiento experimental obtenido en este estudio proporciona el fundamento para el diseño de tratamientos combinados para superar las limitaciones actuales y mejorar la supervivencia de estos pacientes», apunta Josep M. Llovet.

«Se trata de encontrar un tratamiento alternativo para rescatar la inmunoterapia. Buscar otros inhibidores que puedan reactivar el sistema inmunitario para que pueda ser efectivo en este tipo de pacientes», aclara el especialista del Clínic.