Científicos españoles identifican por primera vez las células que causan las metástasis en el cáncer de colon

Ahora, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona liderados por el oncólogo Eduard Batlle, responsable del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB, han identificado, por primera vez, las células responsables de las metástasis, que hasta ahora permanecían ocultas en el hígado o el pulmón en el momento de la cirugía, y han dado también con la forma de evitar que éstas expandan la enfermedad por el organismo. La investigación, publicada en la revista 'Nature', concluye que atacando estas células latentes con inmunoterapia previamente a la extirpación del tumor se evitan las temidas recaídas. El hallazgo abre la puerta a desarrollar nuevos enfoques terapéuticos y herramientas diagnósticas para frenar la progresión de la enfermedad y mejorar su pronóstico.

Hasta ahora la mayor parte de la investigación en cáncer colorrectal se ha centrado en entender la enfermedad primaria. En los últimos años también ha habido avances importantes en la caracterización de la enfermedad metastásica una vez ésta se manifiesta. Pero hasta el momento no se había podido abordar la investigación de esta pequeña población de células tumorales causantes de la enfermedad que se encuentra diseminada y que es invisible a las técnicas diagnósticas. Este desconocimiento se ha traducido en una falta de terapias efectivas para eliminar la enfermedad residual y evitar la recurrencia metastásica.

«La etapa que comprende desde la cirugía en la que se extirpa el tumor primario hasta la recaída era una etapa desconocida. Sabíamos que es una fase clave pero hasta ahora no teníamos ni idea de la biología que había detrás de ella«, señala en declaraciones a ABC Batlle, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (Ciberonc).

La población de células descubiertas por los investigadores del IRB, bautizadas como HRCs por sus siglas en inglés ('High Relapse Cells' o Células de Alta Probabilidad de Recaída) se originan por células tumorales residuales que permanecen ocultas en el momento de la cirugía, principalmente en el hígado o el pulmón. Los investigadores españoles han caracterizado, por primera vez, cómo evolucionan estas células hasta dar lugar a la aparición de metástasis en estos órganos.

«Entender y evitar el fenómeno de las recaídas después de la cirugía es una necesidad médica no resuelta. Después de muchos años investigando el cáncer de colon, hemos dado un primer paso para prevenir las metástasis en pacientes que debutan con una enfermedad localizada», explica el responsable del laboratorio de Cáncer Colorrectal en el IRB. Para ello, los científicos han generado un nuevo modelo experimental en ratón que recrea el proceso que siguen los pacientes que sufren recaídas, que pasa por las etapas de diagnóstico, cirugía curativa, y posterior recaída. En paralelo, han desarrollado una metodología que permite aislar una fracción minúscula de células tumorales diseminadas ocultas en el organismo.

«Nuestro modelo, muy similar al progreso de la enfermedad en pacientes, nos ha permitido caracterizar el tumor primario y la dinámica de la enfermedad residual. Hemos estudiado desde micro-metástasis de 3 o 4 células, a metástasis de tamaño medio, o incluso más grandes, caracterizando cómo evoluciona cada una de ellas durante la progresión de la enfermedad», comenta Adrià Cañellas-Socias, investigador del mismo laboratorio y primer autor del estudio.

Dentro de la amalgama de tipos celulares que forman los cánceres de colon, los autores del estudio han identificado a las células HRCs como causantes de las metástasis. Han visto que presentan poca actividad proliferativa y no contribuyen al crecimiento del tumor primario. Sin embargo, grupos de estas células sí son capaces de desprenderse del cáncer en el colon, migrar hasta alcanzar el torrente sanguíneo, llegar al hígado y permanecer ocultas durante un tiempo tras la cirugía. En muestras procedentes de pacientes con este cáncer los investigadores han podido constatar la presencia de estas mismas células en los pacientes que tienen un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad después del tratamiento.

Los investigadores además han confirmado que, eliminar estas células mediante técnicas genéticas es suficiente para prevenir la formación de metástasis. «Si utilizamos la ingeniería genética para eliminar estas células en modelos animales introduciendo un gen suicida vemos que no hay recaídas, los ratones que desarrollan cáncer de colon se mantienen libres de enfermedad tras la cirugía del tumor primario, sin embargo, nos interesa eliminar la enfermedad residual», apunta Eduard Batlle. En este sentido, él y su equipo han desarrollado una estrategia terapéutica: en las metástasis incipientes, cuando todavía no son visibles, eliminar estas células mediante un tratamiento con inmunoterapia, previo a la cirugía.

«Deben atacarse con inmunoterapia cuando estas células están desnudas, cuando aún no han tenido tiempo de instruir al microambiente para evitar el ataque del sistema inmunitario«, asegura el responsable del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB, quien avanza que científicos holandeses están ultimando un ensayo clínico en el que se ofrecerán resultados sobre la eficacia de esta nueva estrategia.

«Nuestro descubrimiento abre vías al desarrollo de nuevas terapias, dirigidas específicamente a eliminar la enfermedad residual, así como de nuevas herramientas diagnósticas para identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída. Por último, la investigación sugiere una revisión de las pautas clínicas en el tratamiento de este tipo de cáncer porque, en muchos casos, sería recomendable aplicar la inmunoterapia antes de la cirugía», apunta Batlle y recuerda que »se trata de una técnica segura, que ya ha mostrado su eficacia« »Un tratamiento sencillo antes de la cirugía es factible, salvaría vidas y abarataría costes«, subraya el investigador.

El laboratorio del IRB se centra ahora en estudiar en qué momento las HRCs que han alcanzado el hígado se «activan» para volver a generar un tumor, con la intención de interferir en este proceso y evitar la formación de metástasis. También investigan para entender qué factores influyen en la aparición de estas células y por qué el número de estas células varía entre un paciente y otro. En este trabajo han participado científicos de la plataforma de Bioestadística y Bioinformática, liderados por la doctora Camile Stephan-Otto y de la plataforma de Microscopía Digital Avanzada, que dirige Julien Colombelli, ambas en el IRB Barcelona. También han colaborado investigadores de los laboratorios del doctor Simon Leedham, en la Universidad de Oxford (Reino Unido); la doctora Sabine Tejpar, en la Katholieke Universiteit de Leuven (Bélgica), el doctor Holger Heyn, en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y el doctor Xavier Trepat en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña.