Secuencian, por fin, el cromosoma Y, el último que quedaba por descifrar en el ser humano

En concreto, los investigadores han presentado la secuencia completa de 62.460.029 pares de bases de un cromosoma Y humano. El ensamblaje corrige múltiples errores en el cromosoma Y presentes en la actual versión del genoma humano de referencia. También agrega más de 30 millones de pares de bases de secuencia a dicha referencia, revelando estructuras completas de varias familias de genes e identificando 41 nuevos genes codificadores de proteínas. Los resultados también corrigen las suposiciones hechas en algunos estudios de microbioma, en los que secuencias del cromosoma Y humano previamente desconocidas fueron interpretadas, y asignadas erróneamente, como secuencias genéticas de bacterias que viven en el interior de nuestros cuerpos.

«Ahora que tenemos esta secuencia completa al 100% del cromosoma Y -afirma Dylan Taylor, de la Universidad Johns Hopkins y coautor del estudio- podremos identificar y explorar numerosas variaciones genéticas que podrían afectar a los rasgos y enfermedades humanos de una forma que no podíamos hacer antes».

El logro, llevado a cabo por científicos del Consorcio T2T (Telomere to Telomere) se publica hoy mismo en dos artículos de Nature (aquí y aquí).

Los seres humanos tenemos miles de genes que son, en conjunto, el 'libro de instrucciones' que nos convierte en lo que somos. Los genes se agrupan en largas moléculas de ADN, los cromosomas, que se encuentran en el interior de los núcleos de cada una de nuestras células. Si desplegáramos un único cromosoma, su longitud superaría los dos metros. La información de los genes se 'escribe' combinando cuatro pequeñas 'letras químicas', llamadas bases (A, C, G y T) que se encadenan a lo largo de los cromosomas. Las múltiples combinaciones de estas cuatro únicas letras conforman la totalidad de nuestra información genética.

Los cromosomas X e Y tienen un importante papel en el desarrollo sexual femenino (X) y masculino (Y), aunque desde hace años se sabe que los factores involucrados en el desarrollo sexual de los seres humanos están dispersos por todo el genoma y tienen una gran complejidad.

Hace 20 años, cuando se completó la primera secuencia del genoma humano, los científicos no lograron 'leerlos' por completo, y quedaron 'huecos' en la práctica totalidad de los 23 cromosomas. La mayor parte de las veces se trataba de pequeñas lagunas, y todas ellas fueron colmadas por los investigadores del Consorcio T2T en su histórico anuncio del año pasado, cuando lograron añadir hasta un 8% de ADN (en total unos 2.000 nuevos genes) que hace dos décadas no pudo identificarse por la falta de la tecnología necesaria.

Todas, excepto las del cromosoma Y, en el que más de la mitad de su secuencia seguía siendo un misterio. Lo cual limita mucho el conocimiento de lo que realmente hace ese cromosoma. Cuando los científicos y médicos estudian el genoma de un individuo, comparan su ADN con el de una referencia estándar para determinar dónde hay variación. Pero en el caso del cromosoma Y, la existencia de estas grandes lagunas han dificultado hasta ahora la comprensión de la variación y las enfermedades asociadas.

Todos los cromosomas tienen algunas regiones que se repiten, pero el cromosoma Y es inusualmente repetitivo, lo que hace que su secuencia sea particularmente difícil de completar. Reunir datos de secuenciación es algo parecido a intentar leer un libro previamente cortado en tiras. Si todas las líneas del libro fueran únicas, sería más fácil determinar el orden en que van. Pero si la misma oración se repite miles (o millones) de veces, el orden original de las tiras será mucho menos claro. Y si bien es cierto que todos los cromosomas humanos contienen repeticiones, en el cromosoma Y alrededor de 30 millones de 'letras' son secuencias repetitivas. Es como si las mismas frases se repitieran una y otra vez a lo largo de más de la mitad del libro.

Para solucionar el problema, el Consorcio T2T aplicó toda una serie de nuevas técnicas de secuenciación de ADN y métodos de ensamblaje de secuencias, así como los conocimientos adquiridos al generar las primeras secuencias sin espacios (las publicadas hace un año) para los otros 22 cromosomas humanos.

«La mayor sorpresa fue lo organizadas que están las repeticiones -asegura Adam Phillippy, líder del consorcio-. No sabíamos qué constituía exactamente la secuencia que faltaba. Podría haber sido muy caótico, pero en cambio, casi la mitad del cromosoma está formado por bloques alternos de dos secuencias repetidas específicas conocidas como ADN satélite. Forman un patrón hermoso, parecido a una colcha».

La secuencia completa del cromosoma Y revela características importantes de regiones que resultan relevantes desde el punto de vista médico. Por ejemplo, una de esas secciones, llamada 'región del factor de azoospermia', contiene varios genes que se sabe que están involucrados en la producción de esperma. Gracias a la secuencia recién completada, los investigadores pudieron estudiar la estructura de un conjunto de repeticiones invertidas o «palíndromos» en la región del factor de azoospermia.

«Esta estructura es muy importante porque ocasionalmente estos palíndromos pueden crear bucles de ADN - afirma Arang Rhie, Ph.D. primer autor de uno de los artículos de Nature-. A veces, estos bucles se cortan accidentalmente y crean eliminaciones en el genoma». Lo cual puede alterar la producción de esperma e influir en la fertilidad.

El cromosoma Y se asocia normalmente con individuos a los que se les asigna el sexo masculino al nacer, pero puede encontrarse en otros, como las personas intersexuales. Las características sexuales reguladas por el ADN en el cromosoma Y tampoco son equivalentes a la identidad de género de un individuo. Si bien hay relativamente pocos genes en el cromosoma Y, los que están presentes son complejos y dinámicos, y codifican funciones importantes como la espermatogénesis, la producción de espermatozoides. La referencia completa del cromosoma Y permitirá a los científicos estudiar mejor a partir de ahora una gran variedad de características de esta parte del genoma humano.

La compleja estructura del cromosoma Y se ha traducido en una rápida evolución dentro de sus familias de genes. De hecho, es el cromosoma humano que cambia más rápidamente, lo que significa que los cromosomas Y de dos personas sanas pueden ser muy diferentes; por ejemplo, una persona puede tener 40 copias de un gen, mientras que otra persona solo tiene 19 copias. Algo que podría ser de vital importancia en las futuras investigaciones sobre reproducción e infertilidad.

El artículo, por último, revela que en estudios anteriores se había confundido repetidamente el ADN del cromosoma Y con ADN bacteriano. Descubrimiento que promete mejorar los futuros estudios de los genomas de las especies bacterianas que viven dentro de nuestro cuerpo.

En el segundo de los artículos de Nature, Charles Lee y sus colegas ensamblan cromosomas Y humanos de 43 individuos masculinos que representan 21 poblaciones mundiales diferentes. Dichos ensamblajes proporcionan una visión más detallada de la variación genética entre los cromosomas Y en distintas poblaciones y a lo largo de 183.000 años de evolución humana.

Conocer al 100% el cromosoma Y supondrá un recurso de enorme valor para quienes estudian la evolución de las poblaciones humanas. Esto se debe a que el cromosoma Y pasa de generación a generación con muy pocos cambios, a diferencia del cromosoma X, que se recombina y cambia con mucha más facilidad.

Por eso, tener por fin una imagen más clara del cromosoma Y hará que sea más fácil rastrear genes a lo largo de muchas generaciones y aprender cómo la ubicación y el contenido de los genes han cambiado con el transcurso del tiempo.