Obtienen la secuencia más completa de los cromosomas sexuales de cinco especies de grandes simios

«El cromosoma Y -explica Kateryna Makova, que ha dirigido el equipo de investigación- es importante para la fertilidad humana, y el cromosoma X contiene genes críticos para la reproducción, la cognición y la inmunidad. Nuestro estudio abre las puertas a muchas investigaciones futuras sobre los cromosomas sexuales y su evolución, así como sobre las enfermedades asociadas a ellos. Además, todas las especies vivas de grandes simios no humanos que estudiamos están en peligro de extinción».

Por tanto, «la disponibilidad de sus secuencias completas de cromosomas sexuales facilitará los estudios de su dispersión específica por sexo en la naturaleza y de los genes que son importantes para su reproducción y fertilidad». En otras palabras, estos genomas de referencia resultarán extremadamente útiles tanto para futuros estudios como para los esfuerzos de conservación de estas especies.

Los investigadores descubrieron que, en comparación con el cromosoma X, el cromosoma Y varía mucho entre las especies de simios y alberga muchas secuencias que son específicas de cada especie. Sin embargo, todavía está sujeto a la llamada selección natural 'purificadora', una fuerza evolutiva que protege la información genética eliminando mutaciones dañinas.

«Los científicos secuenciaron el genoma humano en 2001 -prosigue Makova-, pero en realidad no estaba completo. La tecnología disponible en aquel momento significó que ciertas brechas no se llenaron hasta un nuevo esfuerzo científico, liderado por el Consorcio Telomere-to-Telomere, o T2T, en 2022-23. Nosotros aprovechamos los métodos experimentales y computacionales desarrollados por el T2T para determinar las secuencias completas de los cromosomas sexuales de nuestros parientes vivos más cercanos: los grandes simios».

Así, el equipo produjo secuencias completas de cromosomas sexuales para cinco especies de grandes simios: chimpancé, bonobo, gorila, orangután de Borneo y orangután de Sumatra, lo que comprende a la mayoría de las especies de grandes simios que viven en la actualidad, así como un simio menor, el siamang. Los científicos generaron secuencias para un individuo de cada especie.

Los genomas de referencia resultantes actúan como un 'mapa de genes' y de otras regiones cromosómicas, lo que puede ayudar a los investigadores a secuenciar y ensamblar los genomas de otros individuos de esa misma especie. Las secuencias anteriores de cromosomas sexuales de estas especies estaban incompletas o, en el caso del orangután y el siamang de Borneo, no existían en absoluto.

«La secuenciación del cromosoma Y -afirma Karol Pál, co primer autor del estudio- ha sido siempre un desafío porque contiene muchas regiones repetitivas y, debido a que la tecnología tradicional de secuenciación de lectura corta decodifica secuencias en ráfagas cortas, es difícil poner los segmentos resultantes en el orden correcto. Pero los métodos T2T utilizan tecnologías de secuenciación de lectura larga, que superan este desafío. Combinado con los avances en el análisis computacional, esto nos permitió resolver completamente regiones repetitivas que antes eran difíciles de secuenciar y ensamblar. Al comparar los cromosomas X e Y entre sí y entre especies, incluidas las secuencias T2T humanas previamente generadas de X e Y, aprendimos muchas cosas nuevas sobre su evolución».

«Los cromosomas sexuales comenzaron como cualquier otro par de cromosomas -explica Makova-, pero el Y ha sido único al acumular muchas deleciones, otras mutaciones y elementos repetitivos porque no intercambia información genética con otros cromosomas en la mayor parte de su longitud».

Como resultado, en las seis especies de simios, los investigadores hallaron que el cromosoma Y era mucho más variable que el X en una amplia gama de características, incluido el tamaño. Entre los simios estudiados, el cromosoma X varía en tamaño desde 154 millones de letras del alfabeto ACTG (letras que corresponden a los cuatro nucleótidos que componen el ADN) en chimpancés y humanos hasta 178 millones de letras en gorilas. Por el contrario, el cromosoma Y oscila entre 30 millones de letras de ADN en el siamang y 68 millones de letras en el orangután de Sumatra.

La cantidad de secuencia de ADN compartida entre especies también fue más variable en el Y. Por ejemplo, alrededor del 98% del cromosoma X se alinea entre humanos y chimpancés, pero sólo alrededor de un tercio del Y hace lo propio. Los investigadores descubrieron que esto se debe en parte a que es más probable que el cromosoma Y se reorganice o que se dupliquen partes de su material genético.

«Descubrimos -prosigue Makova- que el cromosoma Y de los simios se estaba reduciendo, acumulando muchas mutaciones y repeticiones, y perdiendo genes. Entonces, ¿por qué no ha desaparecido el cromosoma Y por completo, como sugerían algunas hipótesis anteriores? En colaboración con Sergei Kosakovsky Pond, de la Universidad de Temple y otros, descubrimos que el cromosoma Y todavía tiene varios genes que evolucionan bajo 'selección purificadora', un tipo de selección natural que mantiene intactas las secuencias de genes. Muchos de estos genes son importantes para la espermatogénesis. Esto significa que es poco probable que el cromosoma Y desaparezca pronto».

Makova y su equipo descubrieron que muchos genes del cromosoma Y parecen utilizar dos estrategias para sobrevivir. La primera aprovecha la redundancia genética (la presencia de múltiples copias del mismo gen en un cromosoma) de modo que las copias intactas del gen puedan compensar las copias que podrían adquirir mutaciones. El equipo cuantificó esta redundancia genética completando por primera vez el panorama de familias de genes de copias múltiples en los cromosomas sexuales de los simios.

La segunda estrategia de supervivencia aprovecha los palíndromos, donde la secuencia de letras del alfabeto del ADN va seguida de la misma secuencia, pero invertida, por ejemplo, ACTG-GTCA. Cuando se ubican dentro de un palíndromo, los genes se benefician de la capacidad del palíndromo para corregir mutaciones.

Según Karol Pál, «descubrimos que el cromosoma Y puede intercambiar información genética consigo mismo entre las secuencias repetidas de los dos brazos palíndromos, que se pliegan de modo que las secuencias invertidas se alinean. Cuando dos copias del mismo gen se encuentran dentro de palíndromos y una copia sufre una mutación, la mutación puede ser rescatada mediante el intercambio genético con otra copia. Esto puede compensar la falta de intercambio de información genética del Y con los otros cromosomas».

Los investigadores también obtuvieron por primera vez las secuencias completas de palíndromos en los cromosomas sexuales de los simios, antes muy difíciles de secuenciar y estudiar. Y descubrieron que los palíndromos son particularmente abundantes y largos en el cromosoma Y de los simios, aunque normalmente sólo se comparten entre especies estrechamente relacionadas.

En colaboración con Michael Schatz y su equipo de la Universidad Johns Hopkins, Makova, Pál y sus colegas también estudiaron los cromosomas sexuales de 129 gorilas y chimpancés individuales para comprender mejor la variación genética dentro de cada especie y buscar evidencia de la selección natural y otras fuerzas evolutivas que actúan sobre ellos.

«Obtuvimos nueva información sustancial de gorilas y chimpancés previamente estudiados al alinear las lecturas de secuenciación de sus cromosomas sexuales con nuestras nuevas secuencias de referencia -explica por su parte Zachary Szpiech, coautor del artículo-. Si bien aumentar el tamaño de la muestra en el futuro será muy útil para mejorar nuestra capacidad de detectar firmas de diferentes fuerzas evolutivas, esto puede ser un desafío ético y logístico cuando se trabaja con especies en peligro de extinción, por lo que es fundamental que podamos aprovechar al máximo los datos que ya tenemos».

Según el estudio, existe una gran variedad de factores que podrían explicar la variación en el cromosoma Y en gorilas y chimpancés, y los análisis revelaron firmas adicionales de selección purificadora en el Y. Lo cual confirma el papel de este tipo de selección natural en este cromosoma.

«La poderosa combinación de técnicas bioinformáticas y análisis evolutivos que utilizamos -explica Christian Huber, otro de los autores- nos permite explicar mejor los procesos evolutivos que actúan sobre los cromosomas sexuales en nuestros parientes vivos más cercanos, los grandes simios. Además, los genomas de referencia que produjimos serán fundamentales para futuros estudios sobre la evolución de los primates y las enfermedades humanas».