La mutación genética que nos protege del infarto

Todos heredamos dos copias de la mayoría de los genes, una de cada progenitor. En este estudio, los investigadores han visto que aquellas personas que han heredado una copia inactiva del gen NPC1L1 parecen estar protegidos de alguna manera contra los niveles elevados del colesterol LDL, el conocido como colesterol ‘malo’, pero también frente a la enfermedad coronaria, que causa un estrechamiento de las arterias del corazón que puede conducir al infarto.

El gen NPC1L1 fabrica una proteína del mismo nombre que se encarga de absorber, en el intestino, el colesterol que viene con los alimentos que ingerimos. Según Roberto Elosua, investigador del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) «el trabajo consistió en buscar mutaciones que inactivaran este gen, es decir, que la proteína fabricada no fuera activa y por lo tanto se absorbiera menos colesterol en el intestino y así disminuyera el colesterol LDL que circula por la sangre».

Es, explica el cardiólogo de la Universidad de Washington Nathan O. Stitziel, «como si estuviéramos toda la vida tomando un fármaco que inhibiera este gen, pero de forma natural». Ahora, apunta el coordinador del estudio que se publica en « The New England Journal of Medicine », tenemos información sobre qué gen podemos actuar para «orientar los tratamientos en la enfermedad cardiovascular».

Para Sekar Kathiresan, director de Cardiología Preventiva del Hospital General de Massachusetts , estas mutaciones ‘de protección’ como la que acabamos de identificar para las enfermedades del corazón son un «tesoro para la comprensión de la biología humana». En su opinión, no solo nos «puede enseñar las causas subyacentes de la enfermedad, sino que nos van a marcar las dianas a las que debemos dirigir los fármacos».

Para llegar a la conclusión del papel beneficioso del ‘error’, los investigadores obtuvieron los datos genéticos de una serie de ensayos clínicos con el objetivo de encontrar individuos con mutaciones ‘naturales’ en el gen NPC1L1. Así analizaron múltiples estudios existentes -en total incluyeron datos de alrededor de 113.000 personas-. De todo ellos, sólo 82 eran portadores de mutaciones que bloquean una copia del gen NPC1L1. Ninguno de ellos, explican, tenía dos copias inactivas del gen. Estas mutaciones genéticas son poco frecuentes, las presentan una de cada 650 personas y ocurren de forma natural, señala Jaume Marrugat, investigador del IMIM .

La sorpresa fue que vieron que aquellas personas con el error genético, es decir, aquellos con una única copia funcional del gen tenían niveles de colesterol LDL más bajos que los de la población general, que presentan las dos copias activas. Dicha disminución de aproximadamente el 10% en el colesterol LDL, comenta Stitziel, es similar a la que ha observado en los pacientes que toman ezetimiba. Pero los más interesante de los datos, apunta, es que más allá de reducir el colesterol, las 82 personas con las copias inactivas también tenían la mitad del riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria que las personas con dos copias funcionales del gen. «Las personas con alguna de estas mutaciones presentaban unos 12 mg/dL menos de colesterol LDL, comparado con las personas sin ninguna mutación. La presencia de alguna de estas mutaciones se asoció a aproximadamente la mitad de riesgo de padecer un infarto de miocardio” comenta Marrugat.

Sin embargo, estas personas no parecen diferir de la población general en variables como la presión arterial, el índice de masa corporal y el riesgo de diabetes.

Otra buena noticia es que ya existe un medicamento dirigido a dicho gen, la ezetimiba, un fármaco que reduce el colesterol, Al contrario que las estatinas, los fármacos más prescritos, que actúan inhibiendo la producción de colesterol del propio organismo, la ezetimiba bloquea la absorción del colesterol procedente de la dieta en el intestino mediante la inhibición de la proteína NPC1L1, una situación, apunta los investigadores, muy parecida al efecto de tener una única copia funcional del gen NPC1L1.

«Los resultados de nuestro estudio sugieren que bloquear la proteína NCP1L1, como hace el fármaco ezetimiba, puede ser una buena estrategia no sólo para reducir el colesterol LDL sino también para prevenir el infarto de miocardio -comenta Elosua-. Sin embargo, la gran diferencia que puede influir en la efectividad del tratamiento versus la mutación, radica en el hecho de que las mutaciones identificadas ejercen su acción desde el nacimiento y a lo largo de toda la vida, mientras que el fármaco se utiliza solo en caso de necesidad en la edad adulta y, por lo tanto, durante un periodo de tiempo más corto» añade el investigador.

La comunidad científica está interesada en estas mutaciones de inactivación del gen, no sólo por lo que pueden revelar acerca de las bases biológicas de la enfermedad (el infarto es la primera causa de muerte en España), sino también por su potencial como posibles dianas terapéuticas. Desde una perspectiva farmacéutica, es mucho más fácil desarrollar nuevos fármacos que inactiven un gen o su proteína que no que los activen.

«El colesterol LDL es uno de los factores de riesgo más importantes para padecer un infarto de miocardio. Se estima que este año 120.000 personas padecerán alguna enfermedad coronaria en España, los resultados abren la puerta a una nueva estrategia para la prevención de esta enfermedad», asegura Marrugat.

Sin embargo, mientras que se asume el papel de la ezetimiba en la reducción del colesterol existe un debate sobre si también se reduce el riesgo de las enfermedades del corazón. Con la información de este trabajo, señala Stitziel «no es posible sacar una conclusión directa sobre el papel de la ezetimiba en la enfermedad cardiovascular». Ahora bien, sí podemos afirmar que este análisis genético nos sugiere que este gen «reduce el riesgo de ataque al corazón». La cuestión, añade, es cómo hacerlo: «si la ezetimiba es la mejor manera de inhibir NPC1L1 sigue siendo una cuestión a debatir».

En este sentido, adelanta Stitziel que los resultados del estudio MProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), que se presentarán a finales de año arrojarán luz sobre este hecho. Dicho trabajo, explica, ha sido diseñado para comparar los eventos cardiovasculares, como muerte e infarto, en pacientes que tomaban una estatina más ezetimiba frente a los que estaba tratados con una estatina más placebo. Juntos, ezetimiba más estatinas ya han demostrado que son mejores a la hora de reducir el colesterol LDL que las estatinas solas, pero este trabajo nos dirá además si la terapia combinada también reduce el riesgo de enfermedad coronaria más allá del beneficio proporcionado por las estatinas solas.