Reducir los antioxidantes en células tumorales pancreáticas permitirá controlar el cáncer

A pesar de que se asume que un incremento en los niveles de antioxidantes en el organismo tiende a mantener controlado el cáncer, este grupo de investigadores demuestra justo lo contrario: en un contexto específico de células pancreáticas en progresión a cáncer o ya en un estado tumoral, lo último que se debería hacer es elevar los niveles de antioxidantes.

Los agentes oxidantes y anti-oxidantes se generan en cada célula y se mantienen en un equilibrio muy preciso cuando las células están sanas. Los investigadores, dirigidos por el profesor David Tuveson, quien también es director de investigación de la Fundación Lustgarten , creen que la proliferación de las células cancerosas es un caso especial: en las células malignas existe un equilibrio entre los oxidantes y los antioxidantes. Y si este equilibrio se rompe por cualquier motivo y proliferan más los antioxidantes, las células malignas morirán debido a una oxidación excesiva.

Esto es lo que pretendemos, señala la investigadora Christine Chio. «El principio terapéutico que hemos probado en nuestro laboratorio es si, al aumentar el nivel de oxidación en las células cancerosas, podríamos hacer que las células pre-malignas y malignas se mueran».

La mayoría de vías existentes para tratar el cáncer, incluyendo la radioterapia y la quimioterapia, dependen de la eliminación de la oxidación. Los antioxidantes tienen de hecho un papel en la salud celular; pero cuando se trata de matar las células cancerosas, son un anatema.

Cuando las células detectan la oxidación excesiva, literalmente se suicidan debido a un programa integrado llamado apoptosis. Una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes en las citadas células. ¿Pero cómo hacer esto sin perjudicar a las células sanas? Los investigadores se centraron en una proteína llamada NRF2, que se considera un regulador maestro de la homeostasis ; es decir, uno de los interruptores que se puede manipular para alterar el equilibrio exquisito entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas.

Cuando NRF2 está activa, las células sintetizan una sustancia química llamada glutation, un importante antioxidante. Por eso, pensaron que para tratar de reducir la actividad NRF2 lo razonable sería ‘desactivar’ dicha sustancia química . Pero ello no es posible, por dos razones: al ser un factor de transcripción -una proteína que regula la actividad de otros genes-, son muy esquivos a los fármacos, y además, tiene un papel en la regulación de varios cientos de genes diferentes, por lo que no se puede eliminar sin afectar a muchos otros procesos.

La estrategia de Tuveson y Chio fue diferente. Gracias al panel de organoides páncreas -aglomeraciones esféricas de las células del páncreas muestreados de las personas con cáncer de páncreas y de los páncreas sanos- fueron capaces de observar lo que sucede cuando NRF2 se elimina por completo. El ensayo se realizó en organoides normales, pre-cancerosos y cancerosos del páncreas. Los organoides pre-cancerosos portan mutaciones en el gen celular KRAS, aberrante en casi todos los cánceres pancreáticos humanos . Los organoides cancerosos portan además una mutación más que inactiva el potente gen supresor de tumores p53, que junto a la mutación KRAS está presente en la mayoría de los tumores malignos humanos.

Estos experimentos proporcionaron una pista crítica: El equipo vio que cuando NRF2 no está presente, la maquinaria celular que traduce los mensajes de los genes en proteínas -síntesis de proteínas- es muy sensible a las fluctuaciones en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. Sin embargo, la síntesis de proteínas no se veía afectada en las células del páncreas normales. «Esto quiere decir que si pudiéramos encontrar una manera de reducir los antioxidantes, la síntesis de proteínas solo se vería afectada en las células precancerosas y cancerosas, algo que sería una potencialmente poderosa estrategia terapéutica», señala la investigadora. Este fenómeno se llama ‘letalidad sintética’ y se produce cuando una condición que afecta tanto las células sanas y enfermas es letal únicamente para las células enfermas.

A continuación los investigadores probaron un cóctel de dos medicamentos en ratones modelo con cáncer de páncreas. Uno de los agentes, un inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el inicio de proceso de traducción que conduce a la síntesis de proteínas. El otro, BSO, inhibe la síntesis de glutation, un antioxidante.

Hasta ahora, los inhibidores de Akt, administrados solos, han producido modestos beneficios de supervivencia en modelos de ratones y pacientes humanos. «Esperamos que al combinarlos con BSO pudiéramos generar una sinergia que aumentara su eficacia», apunta Chio. En efecto, la estrategia era imitar bioquímicamente qué pasaría si fueran capaces de noquear o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas.

«Aquí es donde nuestro sistema organoide de páncreas fue tan valioso -dice Chio-. Hemos sido capaces de probar esta idea y vemos que este enfoque era sintéticamente letal -aumentó el poder letal del inhibidor de AKT-, pero la sinergia no se generaba en las células del páncreas normales». En otras palabras, las células del páncreas normal no fueron perjudicadas por el tratamiento .

Además, el enfoque es potencialmente aplicable a otros cánceres en los que las células con KRAS mutaciones lugar en el camino hacia la malignidad, como el cáncer de pulmón y cáncer de mama.