Identificadas las bases moleculares para desarrollar antidepresivos más rápidos y eficaces

Como explica Bernhard Lüscher, director de esta investigación publicada en la revista « Molecular Psychiatry », «el GABA es el principal neurotransmisor con capacidad inhibidora en el cerebro. Un GABA que actúa como ‘freno’ de la actividad neural, por lo que su disfunción está implicada en un gran número de trastornos neuropsiquiátricos . Además, cada vez contamos con mayores evidencias de que este neurotransmisor es uno de los principales culpables de la depresión mayor, el más común y costoso de los trastornos cerebrales».

El GABA es producido en el cerebro por unas neuronas específicas denominadas ‘interneuronas GABAérgicas’, que en condiciones normales producen este neurotransmisor para disminuir la actividad de las neuronas circundante –por lo general, productoras de otro neurotransmisor, el glutamato, que ‘acelera’ la actividad neuronal.

En el estudio, los autores emplearon un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para eliminar el receptor de GABA en las interneuronas GABAérgicas. ¿Y qué sucedió? Pues dado que estas neuronas no fueron capaces de detectar la cantidad de GABA en el entorno, siguieron produciendo el neurotransmisor en cantidades ingentes, hasta el punto de prácticamente silenciaron la actividad de las neuronas productoras de glutamato. En consecuencia, los animales sin el receptor de GABA se comportaron, tal y como mostraron las pruebas realizadas a tal efecto, como si hubieran sido tratados con antidepresivos .

Es más; el análisis de los tejidos cerebrales de los animales genéticamente manipulados mostró alteraciones bioquímicas similares a las ya observadas en ratones tratados con diferentes clases de antidepresivos en otros estudios.

Como indica Bernhard Lüscher, «los fármacos que están diseñados para aumentar la función del GABA, esto es, las benzodiacepinas, son ampliamente utilizadas como potentes ansiolíticos y sedantes. Pero por una razón aún desconocida, estos fármacos son totalmente ineficaces como antidepresivos. La verdad es que el fracaso de las benzodiacepinas para aliviar los síntomas de la depresión es la razón principal por la que los déficits en la señalización del GABA han sido ignorados como posible causa de los trastornos depresivos. Pero nuestro trabajo sugiere que el GABA está realmente implicado y que debe haber otra razón para la ineficacia de las benzodiacepinas».

Los actuales antidepresivos tienen como misión potenciar la función de la serotonina –si bien hay algunos que actúan sobre la norepinefrina–. El problema es que estos fármacos no son efectivos en hasta un 40% de los pacientes. Y a ello se aúna su lento inicio de acción, requiriendo de varias semanas antes de que los afectados experimenten alguna mejoría significativa.

Como apuntan los autores, «este lento inicio en la acción terapéutica revela que el mecanismo de estos fármacos solo está relacionado de forma distante con sus objetivos terapéuticos».

Por el contrario, el nuevo estudio sugiere que lo que hacen en último término los antidepresivos ya comercializados es potenciar la liberación de GABA por las interneuronas GABAérgicas. De hecho, un trabajo previo de los mismos autores ya mostró que estos fármacos pueden aliviar los síntomas depresivos en modelos animales –ratones– en los que la transmisión de GABA era defectuosa. En consecuencia, si los antidepresivos que actúan a través de la serotonina y la norepinefrina parecen normalizar en último término los defectos den la transmisión de GABA, puede esperarse que los fármacos que se centren en la señalización del GABA sean eficaces –e incluso más eficaces– en el tratamiento de la depresión .

Como concluye Bernhard Lüscher, «la neuronas productoras de GABA que hemos manipulado en nuestro estudio están caracterizadas por la expresión de un neuropéptido llamado ‘somatostatina’ y representan cerca del 30% de todas las interneuronas GABAérgicas en el prosencéfalo. Así, este subgrupo de neuronas liberadoras de GABA positivas para la somatostatina parecen idealmente adaptado para limitar la sobreexcitación de las redes neurales que tienen lugar durante las situaciones estresantes crónicas, situaciones que sabemos son uno de los responsables principales de los trastornos depresivos».