Identificada una mutación responsable de muchos casos de enfermedad de Crohn

Como explica Mark Sundrud, director de esta investigación publicada en la revista « Immnunity », « necesitamos estrategias terapéuticas que actúen de forma específica sobre la inflamación crónica en el intestino, la piel y el resto de tejidos en lugar de que supriman de una forma general todo el sistema inmune ».

En el estudio, los autores se centraron en el análisis de las características y funciones de los linfocitos T colaboradores Th17, células del sistema inmune que juegan un papel fundamental en la lucha frente a las infecciones en diversos tejidos. Unos linfocitos Th17 que, si bien promueven la inflamación para proteger al organismo frente a los patógenos externos, también pueden promover algunas patologías inflamatorias crónicas, caso de la enfermedad de Crohn –patología crónica autoinmune caracterizada por la presentación de úlceras o fístulas en el tracto digestivo, sobre todo en el intestino delgado.

La pregunta que se hacían los investigadores era: si los linfocitos Th17 llevan a cabo su labor en sus distintos tejidos, ¿utilizan distintas herramientas en función del entorno en el que se encuentren? Sería el caso, por ejemplo, de la activación de un gen específico en caso de encontrarse ‘batallando’ en el pulmón. Un gen cuya activación no tendría ningún sentido en caso de tener que actuar, por ejemplo, en el intestino delgado, en el que tendrían que recurrir a otra ‘herramienta’ concreta. Y la respuesta es sí.

En este contexto, un trabajo previo llevado a cabo por los mismos investigadores ya mostró que cuando los linfocitos Th17 entran en las muestras de tejido de intestino delgado humano aumentan la expresión del gen ‘MDR1’. Sin embargo, este gen es únicamente conocido por transportar a los fármacos quimioterápicos fuera de las células tumorales. Entonces, ¿por qué aumentar su expresión? Pues como muestra el nuevo estudio, porque ‘MDR1’ protege a los linfocitos T que patrullan el intestino delgado frente a los ácidos biliares –moléculas que, cual detergentes, degradan las grasas–. En condiciones normales, el hígado secreta ácidos biliares para ayudar en la digestión. Unos ácidos que recorren el tracto digestivo y que son absorbidos al llegar al íleon –el tramo final del intestino delgado que topa con el intestino grueso y donde se produce la forma más común de la enfermedad de Crohn–. Y es aquí donde se topan con los linfocitos Th17.

Como indica Mark Sundrud, «los linfocitos T solo se encuentran con niveles elevados de ácidos biliares en el íleon. Y una vez saben esto, se adaptan a la situación». Pero en ocasiones algo va mal, muy mal.

Los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que portaran una mutación en el gen ‘MDR1’. Y lo que vieron es que cuando los linfocitos Th17 llegaban al íleon, aumentaban la expresión de este gen. Pero dado que el gen era anómalo, no confería protección a estos linfocitos, que se veían ‘abrasados’ por los ácidos biliares y sufrían un estrés oxidativo muy acusado. ¿El resultado? Una sobreactividad de los linfocitos Th17 que conlleva una inflamación intestinal similar a la de la enfermedad de Crohn .

El siguiente paso fue ver si había alguna manera de corregir este error. Y para ello, los autores recurrieron a unos fármacos que, denominados ‘resinas secuestradoras de ácidos biliares’, absorben los ácidos biliares cual esponjas y ya están aprobados para su uso en pacientes trasplantados. ¿Y qué pasó? Pues que los fármacos restablecieron la función normal de los linfocitos Th17 en el íleon y atenuaron la enfermedad de Crohn en los animales.

Y esta disfunción del gen ‘MDR1’ observada en ratones con la enfermedad, ¿también tiene lugar en humanos? Pues sí. Los autores analizaron las muestras sanguíneas de personas sanas y de pacientes con distintas enfermedades inflamatorias intestinales. Y lo que vieron es que muchos pacientes con enfermedad de Crohn con afectación ilíaca presentaban una reducción muy significativa de la expresión de ‘MDR1’ .

Como concluye Mark Sundrud, «los resultados no solo sugieren que la causa de la enfermedad de Crohn en estos pacientes puede ser el estrés oxidativa causado por un ‘MDR1’ disfuncional, sino que las resinas secuestradoras de ácidos biliares pueden ser muy útiles en estos enfermos. Esperamos que el conocimiento de cómo las células inmunes se adaptan a su entrada en los distintos tejidos facilitará el desarrollo de fármacos más específicos y eficaces ».