El genoma del cáncer de mama revela sus secretos

El cáncer de mama es causado por interacciones complejas entre una gran cantidad de variantes genéticas y nuestro entorno. El componente hereditario del riesgo de cáncer de mama se debe a una combinación de variantes raras en genes como BRCA1 y BRCA2 que confieren un alto riesgo de la enfermedad, y también muchas variantes genéticas más comunes que confieren cada una un pequeño riesgo. Las nuevas regiones de riesgo identificadas con estos estudios casi duplican el número que ya se conocía , con lo que el número de variantes comunes conocidas asociadas con el cáncer de mama se aproxima a 180.

El profesor Doug Easton, de la Universidad de Cambridge (Gran Bretaña), uno de los principales investigadores del estudio, dice: «Estos hallazgos aumentan significativamente nuestra comprensión de la base heredada del cáncer de mama. Además de identificar nuevas variantes genéticas, también hemos confirmado muchas que sospechábamos anteriormente. Existen algunos patrones claros en las variantes genéticas que deberían ayudarnos a entender por qué algunas mujeres están predispuestas al cáncer de mama y qué genes y mecanismos están involucrados».

Al combinar datos epidemiológicos con otros datos del tejido mamario, los investigadores pudieron hacer predicciones plausibles de los genes diana en la gran mayoría de los casos. Además, mostraron por primera vez que estos genes son a menudo los mismos que los que están alterados en los tumores de mama (cuando se desarrolla un tumor, el ADN dentro de las células tumorales muta).

La mayoría de las variantes encontradas por el estudio OncoArray no se encontraron dentro de los genes, sino más bien en regiones del genoma que regulan la actividad de genes cercanos. Cuando los investigadores observaron el patrón de estas regiones genéticas, descubrieron que esto difería del de aquellas regiones involucradas en la predisposición a otras enfermedades comunes.

Los hallazgos son el resultado del trabajo del Consorcio OncoArray, un gran esfuerzo que involucró a investigadores de alrededor de 300 instituciones diferentes en seis continentes. En total, analizaron datos genéticos de 275.000 mujeres, de las cuales 146.000 habían sido diagnosticadas con cáncer de mama . Los doctores Manuela Gago, Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (Idis)), Ana Vega y Ángel Carracedo, de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica y del Grupo de Medicina Xenómica de la USC y Esteban Castelao del Instituto de Investigación Sanitaria Galicia-Sur (IISGS), participaron como coautores en el trabajo a través del estudio BREOGAN y del Estudio de Mujeres Portadoras de Mutaciones en el gen BRCA1, pertenecientes a familias con cáncer de mama hereditario.

BREOGAN, acrónimo en inglés para el consorcio gallego de cáncer de mama (BREast Oncology GAlician Network), coordinado en Galicia por los doctores Gago y Castelao, participa con una aportación de 3.000 pacientes gallegas. El Estudio de Mujeres Portadoras de Mutaciones en el gen BRCA1, coordinado por la Dra. Ana Vega, está realizado en familias gallegas con cáncer de mama hereditario.

Gago destaca que «los resultados generados por OncoArray están ayudando a la comprensión de los procesos biológicos que intervienen en la carcinogénesis mamaria, y podrían ayudar también al desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas y de nuevas pruebas de predicción de riesgo de la enfermedad». Vega apunta «el nivel de resolución alcanzado ha permitido la identificación de nuevos genes implicados en el desarrollo de la enfermedad, lo que redundará en una mejora del diagnóstico, tratamiento y pronóstico del cáncer de mama».

Alrededor del 70% de todos los casos de cáncer de mama son receptores de estrógeno positivos, lo que significa que las células cancerosas tienen una proteína particular (conocida como receptor) que responde a la hormona sexual femenina estrógeno, lo que permite que el tumor crezca. Sin embargo, no todas las células cancerosas portan este receptor; las que no lo portan se conocen como receptor de estrógeno negativas. Los estudios identificaron regiones genéticas específicamente asociadas con receptores de estrógeno positivos o con receptores de estrógeno negativos para el cáncer de mama, lo que subraya el hecho de que estos son cánceres biológicamente distintos, que se desarrollan de manera diferente.

«Estos hallazgos pueden dar lugar a una mejor predicción de riesgo, tanto para la población general como para los portadores de mutaciones en BRCA1», dice el Profesor Asociado Roger Milne en Cancer Council Victoria en Melbourne (Australia). « Una mejor comprensión de la base biológica del cáncer de mama de receptores de estrógeno negativos puede llevar a intervenciones preventivas y tratamientos más efectivos ».

Las variantes de riesgo identificadas en los dos estudios son comunes: mientras que algunas están presentes en una de cada cien mujeres, otras están en más de la mitad de todas las mujeres. Individualmente, los riesgos conferidos por cada variante son modestos; sin embargo, debido a que las variantes son comunes y sus efectos se multiplican juntos, el efecto combinado es considerable. Por ejemplo, los investigadores estimaron que el uno por ciento de las mujeres tiene un riesgo de desarrollar cáncer de mama, que es más de 3 veces mayor que la población general. Se pueden encontrar mayores diferencias de riesgo si las variantes genéticas se combinan con otros factores hormonales y del estilo de vida que influyen en el riesgo de cáncer de mama.

«El uso de datos de estudios genómicos, combinados con información sobre otros factores de riesgo conocidos, permitirá una mejor evaluación del riesgo de cáncer de mama, lo que ayudará a identificar una pequeña pero significativa proporción de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama», señalael profesor Jacques Simard de la Université Laval, Ciudad de Quebec (Canadá).

« Estas mujeres pueden beneficiarse de un seguimiento más intensivo, comenzando a una edad más temprana o usando técnicas de detección más sensibles, permitiendo la detección temprana y la prevención de la enfermedad . Al mismo tiempo, esta información personalizada también será útil para adaptar los seguimientos en aquellas mujeres que presentan un riesgo sustancialmente menor».