Células de cáncer colorrectal
Células de cáncer colorrectal - SBP MDI
CÁNCER COLORRECTAL

Diseñado un fármaco capaz de prevenir las metástasis del cáncer colorrectal

Las metástasis en el hígado son la principal causa de muerte en el cáncer colorrectal, y hasta un 70% de los pacientes acaban desarrollando estas metástasis hepáticas

MADRIDActualizado:

El cáncer colorrectal es, con 41.441 nuevos casos diagnosticados en 2015, la enfermedad oncológica más común en nuestro país sumando ambos sexos. Un cáncer que, además, se corresponde con el segundo tipo de tumor más letal –solo en 2014 causó el deceso de 15.449 españoles– tras el de pulmón. Una elevada mortalidad que se explica, fundamentalmente, por la elevada capacidad del tumor de expandirse a otros órganos –las consabidas ‘metástasis’–. De hecho, la principal causa de muerte en el cáncer colorrectal son las metástasis hepáticas. Un aspecto a tener muy en cuenta dado que cerca de un 70% de los pacientes con cáncer colorrectal acaban desarrollando un tumor en el hígado. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham Prebys en La Jolla (EE.UU.), en el que se describe cómo la inhibición de las señales moleculares que se activan en ausencia de una proteína que, denominada ‘proteína quinasa C zeta’, actúa como un supresor tumoral, puede prevenir la formación de metástasis asociadas al cáncer colorrectal.

Como explica Jorge Moscat, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Reports», «nuestro estudio tiene una gran relevancia terapéutica potencial porque ofrece una prueba de concepto de que actuar sobre las señales que se encuentran activadas por la pérdida de PKCζ puede resultar muy útil como tratamiento frente a las metástasis».

Células vulnerables

El equipo de investigación de Jorge Moscat ya publicó un estudio en 2013 en el que se identificaba que PKCζ actúa como un supresor tumoral en el cáncer colorrectal. Concretamente, los resultados mostraban que la pérdida de PKCζ provocaba cambios metabólicos que permiten a las células tumorales sobrevivir y proliferar en condiciones que, de otra manera, inducirían su muerte –por ejemplo, ante la privación de nutrientes–. Tal es así que numerosos investigadores han dedicado los últimos años a encontrar una terapia capaz de restaurar la actividad antitumoral de PKCζ. Sin ningún éxito. Y es que aún a día de hoy no se sabe qué es lo que realmente ocurre cuando esta proteína ‘desaparece’.

Como indica María Díaz-Meco, co-autora de la investigación, «un enfoque alternativo sería buscar las vulnerabilidades celulares creadas por la pérdida de la función de este supresor tumoral. Sería el caso, por ejemplo, de analizar las vías de señalización que se desencadenan durante la inactivación de PKCζ en el cáncer».

Las señales para el control de los miR-200 derivadas de PKCζ podrían ser una diana terapéutica muy importante para el abordaje de las metástasis

En el nuevo estudio, los autores se centraron en el papel que juegan los microARN en las metástasis del cáncer colorrectal. Y es que ya se sabe que la regulación ‘errónea’ de estos microARN se asocia a una proliferación y formación de metástasis en distintos tipos de tumores. Pero, exactamente, ¿qué es un microARN? Pues es una pequeña cadena de ARN que se encuentra insertada de forma natural en la cadena de ADN y que, en lugar de utilizarse para producir proteínas, tiene por misión silenciar la expresión de otros genes –o lo que es lo mismo, regular la producción de las proteínas codificadas en estos genes.

En palabras de Jorge Moscat, «conocer los mecanismos que controlan la expresión de los microARN es un enfoque novedoso para el diseño de mejores tratamientos frente a las metástasis. Y en este contexto, aún no se había evaluado si PKCζ previene la formación de metástasis a través de la regulación de la expresión de microARN».

Los autores recurrieron a células de cáncer colorrectal con una deficiencia de PKCζ. Y lo que vieron es la falta de actividad de este supresor tumoral conllevaba la inactivación en las células de una enzima llamada ‘ADAR2’. Y aquí está el problema. Y es que una vez desactivada esta ADAR2, las células liberan al torrente sanguíneo grandes cantidades de vesículas cargadas con microARN de la familia ‘miR-200’, bien conocidos por su papel en las metástasis. ¿El resultado? La diseminación del cáncer colorrectal por el organismo. De hecho, distintos estudios han demostrado que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen niveles elevados de vesículas con miR-200 en la sangre.

Prevenir las metástasis

Pero, ¿no hay nada que se pueda hacer? Pues parece que sí. Los autores utilizaron un modelo animal –ratones– de cáncer colorrectal al que inocularon un compuesto experimental que inhibe la secreción de miR-200. Y como consecuencia del tratamiento, las metástasis en el hígado de los animales se vieron enormemente reducidas.

Como refiere María Díaz-Meco, «en conjunto, estos resultados destacan la importancia de descubrir las señales moleculares desencadenadas por la inhibición de supresores de tumores e identifica a las señales para el control de los miR-200 derivadas de PKCζ como una posible diana terapéutica muy importante para el abordaje de las metástasis».

Es más; el descubrimiento de que ADAR2 es una de las mayores vulnerabilidades de las células deficientes en PKCζ también tiene implicaciones muy importantes. No en vano, ya se sabe que esta enzima actúa como supresor tumoral en muchos tipos de cáncer –entre otros, el cerebral, el de estómago, el hepático y el de esófago–. Sin embargo, aún no se sabía cómo esta ADAR2 inhibía el crecimiento y proliferación de los tumores.

Como concluye Jorge Moscat, «el próximo paso será investigar cómo ADAR2 regula la secreción de miR-200. Dado que las metástasis son responsables de más del 90% de las muertes por cáncer, la identificación de una diana terapéutica que regule la diseminación de múltiples tipos de tumores podría tener un impacto tremendo sobre la supervivencia de los pacientes».