Descubierta la clave para el desarrollo de analgésicos más potentes para el dolor crónico

Concretamente, el estudio, publicado en la revista « Science Translational Medicine », muestra que el dolor crónico se produce cuando los receptores del dolor migran desde la superficie de las neuronas a los orgánulos internos de estas células nerviosas, manteniéndose así fuera del alcance de los fármacos actuales. Un descubrimiento que, si bien alcanzado con modelos animales –ratones–, abre la puerta al desarrollo de una nueva clase de fármacos más potentes y menos proclives a los efectos adversos que los analgésicos actuales .

Muchos de los analgésicos disponibles llevan a cabo su función al actuar específicamente sobre los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), tipos de receptores que se encuentran en la superficie de las células y que están implicados en casi todos los procesos biológicos –caso, entre otros, de la capacidad del cerebro de sentir y transmitir las señales dolorosas–. En consecuencia, la activación de uno de estos GPCR, los receptores opioides, conlleva un bloqueo del dolor.

Como explica Nigel Bunnett, director de la investigación, « los opioides y los AINE no son eficaces en todas las personas y se asocian a unos efectos adversos inaceptables, muy especialmente cuando se utilizan durante largos periodos de tiemp o. Sin embargo, los esfuerzos llevados a cabo para desarrollar analgésicos más efectivos se han estancado por nuestros conocimientos limitados sobre los mecanismos que permiten a las neuronas sentir y transmitir las señales del dolor».

En este contexto, numerosos estudios han mostrado cómo la activación de otro tipo de GPCR denominado ‘receptor de neuroquinina 1’ (NK1R) provoca inflamación y, por tanto, dolor. Sin embargo, las investigaciones llevadas a cabo con fármacos experimentales para actuar específicamente este NK1R han resultado infructuosas. Y ahora, el nuevo estudio ha encontrado la razón para este fracaso.

En sus estudios con modelos animales –ratones–, los autores observaron que una vez estimulado por el dolor, el NK1R migra rápidamente desde la superficie de la neurona a unos compartimentos u orgánulos denominados ‘endosomas’ que se encuentran en el interior de las células . Y asimismo, que esta migración no conlleva que el NK1R deje de llevar a cabo su función, por lo que sigue promoviendo la inflamación y el dolor durante periodos prolongados de tiempo.

Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues utilizar fármacos capaces de penetrar en las células y llegar a los endosomas en los que se ‘oculta’ este NKIR. De hecho, los autores diseñaron un inhibidor de este NK1R y lo unieron a un lípido con capacidad de atravesar todas las membranas celulares, tanto externas como internas –caso de la que rodea a los endosomas–. Y una vez emplearon, procuraron un alivio duradero del dolor a sus ratones.

En definitiva, parece que el abordaje del dolor crónico no solo requiere de la activación o inhibición de los receptores del dolor que se encuentran en la superficie de las células, sino también de aquellos que escapan para esconderse en su interior.

Como concluye Nigel Bunnett, «en nuestros experimentos hemos demostrado que los inhibidores del NK1R capaces de alcanzar la red de endosomas en las células nerviosas pueden ofrecer un alivio del dolor mucho más duradero que el que se logra con los actuales analgésicos disponibles . Más de un tercio de todos los fármacos que se utilizan a día de hoy actúan de alguna manera sobre los GPCR. Creemos que la modificación de muchos de los compuestos existentes, como hemos hecho con los inhibidores del NK1R, podría potenciar la efectividad de muchas clases diferentes de fármacos».