Imagen termodinámica de leptina
Imagen termodinámica de leptina - Peiyuan Zhang for Tufts University
INVESTIGACIÓN

La clave para apagar el interruptor de la obesidad

Dos estudios independientes que publica la revista «Nature» identifican dos vías alternativas para diseñar terapias futuras frente a esta epidemia del siglo XXI, basadas en una interruptor celular y la leptina

MADRIDActualizado:

Un equipo de investigadores ha descubierto la posible clave para vencer la obesidad a nivel celular, al identificar por primera vez un tipo de receptor complejo y poco entendido que, cuando se activa, apaga las ganas de comer. Es, según explica el profesor Jens Meiler, de Universidad de Vanderbilt, una especie de ‘santo grial’ que las compañías farmacéuticas llevan buscando desde hace tiempo con el objetivo de desarrollar un medicamento que imite esta función para combatir la obesidad a nivel celular. Pero hasta ahora, nadie sabía exactamente cómo era el receptor, por lo que era casi imposible diseñar la clave para activarlo.

En concreto, los investigadores han logrado determinar la primera estructura cristalina de un receptor neuropéptido Y, han descifrado los miles de átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno y otros átomos implicados en él y cómo se unen entre sí. «Este es un hito muy importante en el proceso de descubrimiento de medicamentos», explica Meiler. «La gran contribución de este trabajo es hacer una lista de los átomos con todas las coordenadas específicas de dónde se encuentran ubicados en el espacio y dónde están vinculados entre sí».

El siguiente paso en esta investigación de nivel molecular es la validación del objetivo: demostrar que el receptor realmente controla el hambre

«Antes, era como tratar de diseñar una llave sin conocer la forma del ojo de la cerradura», afirma.

Sus hallazgos se publican hoy en la revista «Nature» y en el trabajo han participado también investigadores de la Academia de Ciencias de China en Shanghai y la Universidad de Leipzig en Alemania.

El siguiente paso en esta investigación de nivel molecular es la validación del objetivo: demostrar que el receptor realmente controla el hambre. Estudios anteriores revelaron que, cuando se bloquea el funcionamiento del receptor en ratones, se vuelven obesos.

Estructura cristalizada del neuropéptido
Estructura cristalizada del neuropéptido - Brian Bender/Vanderbilt University

«Una vez que comes, produces este péptido, se activa el receptor, y luego ya no sientes hambre y dejas de comer -indica Meiler- La idea aquí es que podríamos regular al alza este receptor con una molécula pequeña y crear la sensación de no tener hambre para que comas menos».

Leptina

Otra vía para atacar el problema de la obesidad es a través de la llamada hormona de la obesidad, la leptina. En otro estudio que se publica también en «Nature», investigadores de la Universidad de Tufts (EE.UU.) han utilizado el ‘corta-pega’ genético o CRISPR para identificar un circuito neural en el hipotálamo como el principal mecanismo para mediar en los efectos antiobesidad y antidiabetes de la leptina. Además, han identificado dos mecanismos distintos que subyacen a la inhibición del apetito por la leptina. La investigación es otro nuevo paso para encontrar terapias más efectivas para la obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 y sus complicaciones.

Aunque este descubrimiento transformó el estudio de la obesidad hace más de 20 años, los mecanismos de la leptina siguen siendo un misterio. Secretada por las células grasas blancas, la leptina actúa en los cerebros de los humanos y muchos otros animales como una señal de saciedad para reducir el apetito y mantener el peso estable y los niveles de azúcar en la sangre.

Se sabe que intervenir en la regulación de la leptina o sus receptores produce apetito voraz y comer en exceso (hiperfagia), obesidad y diabetes tipo 2. Además, los suplementos de leptina generalmente son ineficaces para estos trastornos porque, por razones desconocidas, la mayoría de los individuos obesos son resistentes a la leptina, y las aplicaciones clínicas de la leptina siguen siendo limitadas a pesar de un estudio extenso.

Nuestro estudio proporciona información importante sobre los principales problemas -cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina- y hacer de la leptina una molécula más clínicamente utilizable para combatir la obesidad y la diabetes

«Si bien se sabe que los receptores de leptina se expresan en muchos tipos neuronales, una investigación no ha descubierto un grupo específico de neuronas que media los efectos primarios de la leptina o los mecanismos moleculares involucrados. Incluso si ese grupo específico de neuronas existe, también es controvertido. Sin identificar el objetivo real sobre el que trabaja la leptina, es difícil estudiar su ruta o incluso probar de manera efectiva cualquier hipótesis», explica Dong Kong, autor principal del artículo.

«Nuestro estudio proporciona información importante sobre los principales problemas -cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina- y hacer de la leptina una molécula más clínicamente utilizable para combatir la obesidad y la diabetes -apunta Kong-. «También esperamos que nuestra estrategia de investigación y herramientas genéticas inspiren a otros investigadores de áreas neurobiológicas y metabólicas».