Un hombre enfermo con ELA
Un hombre enfermo con ELA - ángel de antonio

Científicos identifican una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la ELA

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Científicos del Instituto Gladstone y la Universidad de Michigan, en Estados Unidos, han identificado un mecanismo celular al que dirigirse para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los investigadores revelaron que niveles crecientes de cierta proteína clave protegen con éxito contra la muerte celular en las dos versiones de la enfermedad, genética y esporádica. Incluso, el tratamiento mediante esta vía también puede tener implicaciones para la demencia frontotemporal porque muchas de las mismas proteínas están involucradas.

La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neurodegenerativo debilitante que conduce a la parálisis y la muerte debido a la pérdida de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. Una característica principal de la ELA es una acumulación de la proteína TDP43, cuyo exceso resulta tóxico para las células. En el estudio actual, publicado en «Proceedings of the National Academy of Sciences», los autores identificaron otra proteína, hUPF1, que mantiene TDP43 bajo control, evitando así la muerte celular.

«TDP43 es una proteína que en exceso o en defecto puede causar daño celular», dice el primer autor Sami Barmada, profesor asistente de Neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan y exinvestigador posdoctoral en Gladstone.

«Más del 90 por ciento de los casos de ELA presentan patología basada en TDP43, por lo que es imprescindible desarrollar un tratamiento que mantenga los niveles justos de la proteína», añade.

Investigaciones anteriores habían identificado hUPF1 como una posible diana terapéutica para la ELA, pero no estaba claro cómo esta proteína impedía la muerte celular. En el trabajo actual, los científicos analizaron la capacidad de hUPF1 para proteger contra la neurodegeneración mediante un modelo celular de la ELA y descubrieron que el aumento de los niveles de hUPF1 genéticamente extendió la supervivencia de las neuronas en un 50-60 por ciento.

El siguiente paso, desarrollar un fármaco

Analizando más a fondo, los investigadores revelaron que hUPF1 actúa a través de un sistema de vigilancia celular llamado degradación mediada por mutaciones terminadoras o NMD para mantener los niveles de TDP43 estables y mejorar la supervivencia neuronal. Este mecanismo de protección (NMD) monitoriza el ARN mensajero (ARNm). Si una pieza de ARNm es defectuosa, se destruye por lo que no puede llevar a producir proteínas disfuncionales que pueden dañar la célula.

Ahora parece que NMD también ayuda a controlar los niveles de proteínas, como TDP43, que se unen al ARN y regulan la unión. Como hUPF1 es un regulador maestro de NMD, alterarlo tiene un efecto de goteo en TDP43 y otras proteínas relacionadas.

«Las células han desarrollado una forma muy elegante de mantener la homeostasis y protegerse de las proteínas defectuosas --dice el autor principal Steven Finkbeiner, investigador senior en el Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas--. Ésta es la primera vez que hemos sido capaces de vincular este sistema de vigilancia natural de la enfermedad neurodegenerativa. Aprovechar este sistema podría ser una diana terapéutica estratégica para enfermedades como la ELA y la demencia frontotemporal».

Los científicos dicen que el siguiente paso es desarrollar un fármaco que puede apuntar a NMD --manipulando hUPF1 o a través de otras proteínas que afectan a este sistema-- para influir en los niveles de TDP43 y proteger a las neuronas.