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La rebeldía adolescente se debe a una reforma especial del cerebro

Día 04/07/2013 - 21.45h
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Se producen cambios en el ADN de las neuronas de forma masiva hasta los dos años y continúan en la adolescencia, etapa crítica para la aparición de enfermedades psiquiátricas

La maduración del cerebro, con la formación de los circuitos que van a conformar nuestras características personales y tal vez las enfermedades neurológicas y psiquiátricas que padeceremos, comienza antes del nacimiento y se extienden hasta casi la tercera década de la vida. Se sabía poco de cómo ocurría este proceso, pero ahora un trabajo internacional que se publica en el último número de Science, en el que participa Manel Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge, ofrece importantes pistas para entender mejor los cambios que tienen lugar para la formación de los circuitos del cerebro que nos permiten pensar y aprender. Y explicaría también los llamativos cambios conductuales que tienen lugar en la adolescencia.

En el trabajo, realizado con ratones y tejido cerebral humano procedente de biobankos de Barcelona y Baltimore, los investigadores, liderados por Joseph R. Ecker, del Instituto Salk, en Californa, han descubierto cómo la región más evolucionada del cerebro, la corteza prefrontal, encargada de las funciones intelectuales, la conducta dirigida a objetivos y la adquisición de nuevos conocimientos, sufre modificaciones en el ADN de forma muy selectiva y dinámica desde el desarrollo fetal hasta el final de la adolescencia, periodo en el que las conexiones, o sinapsis, entre las células nerviosas están aumentando rápidamente. Estas modificaciones del ADN se denominan “epigenéticas porque no cambian la información genética heredada de nuestros padres, pero sí determinan cómo se manifestará, por medio de marcas químicas que señalan qué genes se activarán y cuáles no.

Uno de estos mecanismos epigenéticos es la denominada metilación del ADN, que tiene lugar en todas las células del organismo, pero que en las neuronas se lleva a cabo de una forma especial, como explica Esteller: “La metilación normal [la que ocurre en el resto del organismo] sólo cambia con las enfermedades. Y esta nueva metilación específica de las neuronas ahora descubierta va cambiando a lo largo de la vida, desde la época fetal y el nacimiento hasta la adolescencia, y se va incrementando a medida que se adquieren experiencias y aprendizajes”.

Rebeldía adolescente

Incluso, apunta Esteller, este mecanismo ahora descubierto, “puede tener que ver con la parte más rebelde de los adolescentes, porque coincide con el momento en que están acabando de fijar los patrones de expresión génica. Unos aparecen y otros desaparecen, hay un poco de inestabilidad de la expresión génica. Y coincide con un proceso que ocurre también en la adolescencia, denominado poda neuronal, por el que unas neuronas permanecen y otras son eliminadas”.

Y también estaría relacionado con el proceso masivo de reorganización y maduración en la corteza prefrontal que tiene lugar hacia el final del primer año de vida, que coincidiría con el momento en que estas modificaciones químicas descubiertas ahora están en su máximo apogeo, y que explicaría la “explosión” de habilidades cognitivas que muestran los bebés.

En este nuevo estudio, los investigadores han identificaron los sitios exactos de metilación del ADN en el genoma del cerebro desde niños recién nacidos y diferentes edades hasta la etapa adulta, pasando por los adolescentes. Además de la metilación del ADN presente en todas las células del organismo desde el nacimiento, incluidas las neuronas y las células de glía, vieron que hay una segunda forma de metilación del ADN denominada "no-CG" que es casi exclusiva de las neuronas y se incrementa a medida que el cerebro madura, con un ritmo máximo hasta los dos años y otro pico en la adolescencia, convirtiéndose en la forma dominante de metilación del genoma de las neuronas.

“Estos hallazgos demuestran que el período durante el cual los circuitos neuronales del cerebro maduran va acompañado de un proceso paralelo de reconfiguración a gran escala del epigenoma neuronal," explica Ecker.

También en las células madre

El código genético en el ADN se compone de cuatro “letras” o bases químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). La metilación del ADN ocurre habitualmente en los sitios en los que a una C (citosina) le sigue una G (guanina) en el alfabeto del ADN (metilación GC). Entre el 80 y el 90% de los sitios donde está la secuencia CG están metilados en el ADN humano. Los investigadores del Salk habían descubierto previamente que en las células madre embrionarias humanas y células de madre pluripotentes inducidas (IPS), la metilación del ADN también puede ocurrir cuando a la C no le sigue una G, y se trataría de una metilación "No CG”." Al principio pensaron que este tipo de metilación especial, “No GC”, desaparecían cuando las células madre se diferencian para formar determinados tipos de tejidos como pulmón o las células de grasa. Pero en el estudio actual han visto que en el cerebro tiene lugar después de que las células se diferencian, y es muy activa durante la infancia y la adolescencia, junto coincidiendo con el periodo en el que el cerebro está madurando.

“Este hallazgo da una pista que sugiere que este tipo de modificación química que comparten las neuronas y las células madre puede tener que ver con la plasticidad, o capacidad de cambio. Ocurre en células que se pueden transformar en otras [células madre] o que pueden modificar su aspecto, como las neuronas (formación de sinapsis, espinas dendríticas). Es una marca química que provoca una actividad diferente del genoma, que en las células madre lleva a células diferenciadas y el sistema nervioso central, y en concreto en el córtex prefrontal, lleva a la aparición de nuevas sinapsis”, precisa Esteller, recientemente galardonado con el premio Jaime I de investigación.

Y es que, asegura el investigador catalán, los genes objeto de esta metilación especial están implicados en la formación de sinapsis (contactos entre las células nerviosas) y formación de neuronas de diferentes tipos, como neuronas piramidales, o neuronas que producen distintos tipos de neurotransmisores. "Es interesante el hecho de que esto ocurra al final de la adolescencia, que es el momento de la vida en el que aparecen muchas enfermedades psiquiátricas: esquizofrenia, depresión, conducta suicida. Quizá puede tener que ver con estas alteraciones de la metilación inadecuada", añade.

Experiencias tempranas

El siguiente paso en la investigación será ver si esta metilación diferencial también tiene relevancia en enfermedades psiquiátricas o trastornos del desarrollo como el autismo. En concreto, si los niños autistas no son capaces de poner esta metilación en los sitios adecuados. "Si esto es así, quizá pueda servir para futuros tratamientos. En las patologías psiquiátricas y del espectro autista el tratamiento actual es sintomático. Si vamos a la base, y la metilación tiene que ver con ella, los tratamientos epigenéticos puedan ser útiles en estos casos. Y habrá que hacer pruebas preclínicas en modelos murinos para ver si ocurre así".

Estos hallazgos podrían estar también relacionados con el establecimiento de patrones estables en el cerebro que determinan nuestro carácter, gustos, preferencias y motivaciones. “Como adultos somos mucho de lo que fuimos de niños. Eso deja una huella y no quedaba claro qué sustrato físico o químico tenía esa huella. Ahora parece claro que esta metilación del ADN es un substrato modulable externamente y que cambia con el proceso de formación de cerebro. Además, la región estudiada para este estudio es el precisamente el córtex prefrontal, el sustrato para la adquisición del conocimiento, el comportamiento y la toma de decisiones”, resalta Esteller que apunta que en esta investigación no se ha estudiado directamente esta cuestión.

Cada vez más estudios relacionan las experiencias de los primeros años de vida con las patologías y carencias desarrolladas durante la vida adulta, una cuestión que tal vez se relacione con este mecanismo ahora descubierto. ¿Cuánto de lo que somos es en parte lo que fueron nuestros padres, o es adquirido, no genético?, se pregunta Esteller. "Este estudio no lo analiza, pero nos dice que los patrones de actividad cerebral son muy plásticos y esa plasticidad se relaciona con la metilación del ADN". Y si estas modificaciones químicas se puede cambiar de forma exógena, a través de la alimentación, como han demostrado algunos estudios con gemelos, quizá las experiencias tempranas también cambien la actividad cerebral de esos niños a través de este mecanismo ahora descubierto.

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